近日，合(he)肥綜合(he)性(xing)國(guo)家科學中心大健康研究院在病毒感(gan)染(ran)與神經(jing)系統自(zi)(zi)身免(mian)疫(yi)性(xing)疾病領域取得重要進展。該研究通過免(mian)疫(yi)多肽譜分析和自(zi)(zi)身反應性(xing)CD4+ T細胞功能(neng)鑒定(ding)，揭示了愛潑(po)斯坦-巴爾病毒（EBV）感(gan)染(ran)與人類白細胞抗原(yuan)HLA-DR15協(xie)同作用，通過呈遞髓鞘自(zi)(zi)身抗原(yuan)多肽并(bing)激活自(zi)(zi)身反應性(xing)CD4+ T細胞，共同驅動多發性(xing)硬(ying)化癥(zheng)（MS）發生的新機制。相關研究成果以“EBV Infection and HLA-DR15 Jointly Drive Multiple Sclerosis by Myelin Peptide Presentation”為題在線發表(biao)在《Cell》雜志。

MS是一種以中(zhong)樞神經系統慢性(xing)炎(yan)癥性(xing)脫(tuo)髓鞘為特(te)征的(de)(de)(de)自身免(mian)(mian)疫(yi)病，其(qi)發(fa)(fa)(fa)病由遺傳易(yi)感(gan)(gan)性(xing)與(yu)(yu)(yu)環(huan)境(jing)因(yin)(yin)素(su)(su)共同介(jie)導(dao)。在(zai)環(huan)境(jing)因(yin)(yin)素(su)(su)中(zhong)，EBV感(gan)(gan)染(ran)是誘發(fa)(fa)(fa)MS最主(zhu)要的(de)(de)(de)環(huan)境(jing)風險因(yin)(yin)素(su)(su)，全(quan)球(qiu)超過90%的(de)(de)(de)成年人(ren)曾(ceng)(ceng)感(gan)(gan)染(ran)過該病毒，而在(zai)MS患者中(zhong)該比例接(jie)近(jin)100%。EBV感(gan)(gan)染(ran)后可(ke)(ke)在(zai)記(ji)憶(yi)B細胞中(zhong)建立(li)終(zhong)身潛伏，既(ji)往研(yan)究表明感(gan)(gan)染(ran)導(dao)致(zhi)B細胞轉錄譜的(de)(de)(de)改(gai)變可(ke)(ke)能與(yu)(yu)(yu)MS的(de)(de)(de)誘發(fa)(fa)(fa)有(you)關(guan)，但是其(qi)具體(ti)作(zuo)用機制還不(bu)清楚。在(zai)遺傳因(yin)(yin)素(su)(su)中(zhong)，HLA-DR15單(dan)體(ti)型是已(yi)知最強的(de)(de)(de)MS遺傳風險因(yin)(yin)子(zi)，可(ke)(ke)貢(gong)獻高達(da)60%的(de)(de)(de)遺傳風險。該單(dan)體(ti)型編碼的(de)(de)(de)兩種MHC II類分(fen)子(zi)DR2a與(yu)(yu)(yu)DR2b，主(zhu)要負責向CD4+ T細胞呈(cheng)遞抗原多肽，這與(yu)(yu)(yu)MS作(zuo)為CD4+ T細胞介(jie)導(dao)的(de)(de)(de)自身免(mian)(mian)疫(yi)病本質(zhi)相(xiang)契合。2020年的(de)(de)(de)該研(yan)究團(tuan)隊曾(ceng)(ceng)揭示，EBV抗原激活的(de)(de)(de)記(ji)憶(yi)性(xing)CD4+ T細胞可(ke)(ke)通過“分(fen)子(zi)模擬(ni)”交(jiao)叉識別(bie)自身抗原，從而觸發(fa)(fa)(fa)MS（Wang et al., 2020, Cell 183, 1264–1281）。然而，這一發(fa)(fa)(fa)現并不(bu)能解釋(shi)EBV感(gan)(gan)染(ran)導(dao)致(zhi)的(de)(de)(de)記(ji)憶(yi)B細胞轉錄譜的(de)(de)(de)改(gai)變與(yu)(yu)(yu)MS發(fa)(fa)(fa)生(sheng)之間的(de)(de)(de)關(guan)系。

本研(yan)究發現，EBV感(gan)(gan)染(ran)不僅重(zhong)編(bian)程B細(xi)(xi)胞，也(ye)改變了(le)(le)HLA-DR15分子所呈(cheng)遞的(de)多肽譜(pu)。關(guan)鍵突破在(zai)于：在(zai)EBV感(gan)(gan)染(ran)的(de)B細(xi)(xi)胞中(zhong)(zhong)，研(yan)究者檢(jian)測(ce)到重(zhong)要(yao)的(de)MS自(zi)身抗(kang)原(yuan)髓鞘(qiao)堿性(xing)蛋白（MBP）來(lai)源的(de)多肽MBP(78-90)和MBP(83-90)被(bei)HLA-DR15呈(cheng)遞，而(er)在(zai)正常B細(xi)(xi)胞中(zhong)(zhong)則未檢(jian)出。與此對(dui)應(ying)，在(zai)HLA-DR15陽(yang)性(xing)MS患(huan)者的(de)腦(nao)(nao)組織中(zhong)(zhong)，也(ye)發現了(le)(le)完全相同的(de)MBP多肽。功能實驗表(biao)明，從HLA-DR15陽(yang)性(xing)MS患(huan)者外周記憶及腦(nao)(nao)脊液來(lai)源的(de)CD4+ T細(xi)(xi)胞，能對(dui)上述MBP多肽產生特異性(xing)免疫應(ying)答。更為(wei)(wei)重(zhong)要(yao)的(de)是，利用這些多肽擴增得到的(de)CD4+ T細(xi)(xi)胞克隆，可交叉識別(bie)MS腦(nao)(nao)組織中(zhong)(zhong)所有C端(duan)以苯丙氨(an)酸（F90）結尾的(de)MBP多肽。因此，本研(yan)究揭示了(le)(le)一條新的(de)MS致病機制：EBV感(gan)(gan)染(ran)通過重(zhong)塑B細(xi)(xi)胞的(de)免疫多肽譜(pu)，促使(shi)關(guan)鍵的(de)神經系統自(zi)身抗(kang)原(yuan)被(bei)HLA-DR15分子呈(cheng)遞，從而(er)激活自(zi)身反應(ying)性(xing)CD4+ T細(xi)(xi)胞。這一發現為(wei)(wei)環境因素（EBV感(gan)(gan)染(ran)）與遺(yi)傳風險因素（HLA-DR15單(dan)體型）如何協同作(zuo)用，共同驅動MS的(de)發生提(ti)供(gong)了(le)(le)新的(de)機制性(xing)解(jie)釋。

合肥(fei)綜(zong)合性國(guo)家(jia)(jia)科(ke)(ke)學(xue)(xue)中心(xin)(xin)大(da)健(jian)康(kang)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)院(yuan)前沿交叉科(ke)(ke)學(xue)(xue)與生(sheng)物醫(yi)學(xue)(xue)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)所王劍教(jiao)授為本研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)論文通訊(xun)作者，合肥(fei)綜(zong)合性國(guo)家(jia)(jia)科(ke)(ke)學(xue)(xue)中心(xin)(xin)大(da)健(jian)康(kang)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)院(yuan)李鳳(feng)琦研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)員和張(zhang)宏霞博士后(hou)參與了本項研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)。該項目受到合肥(fei)綜(zong)合性國(guo)家(jia)(jia)科(ke)(ke)學(xue)(xue)中心(xin)(xin)大(da)健(jian)康(kang)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)院(yuan)公共技(ji)術平(ping)臺的大(da)力(li)支持。（合肥(fei)國(guo)家(jia)(jia)科(ke)(ke)學(xue)(xue)中心(xin)(xin)大(da)健(jian)康(kang)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)院(yuan)）